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Infección por Chlamydia trachomatis asociado a factor tubárico de subfertilidad:
aspectos inmunogenéticos.
Autor: Soto Estrada Celeste Shantal* [emailprotected]
*Estudiante del 3er año Unidad Académica de Medicina de la Universidad Autónoma de Nayarit.
Septiembre 27, 2010.
Palabras clave: Chlamydia tracoma-tis, factor tubárico subfertilidad, inmunoge-néticos.
Resumen Chlamydia trachomatis es el patóge-
no más importante de transmisión sexual bacteriano como causa principal de la subfertilidad, embarazo ectópico y enfer-medad inflamatoria pélvica (EIP), además constituye un aumento de riesgo para la adquisición del Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV). La mayoría de las mujeres que son diagnosticadas con infertilidad de-bido a daños de trompas de Falopio, o que sufren de un embarazo ectópico, nunca tu-vieron síntomas de una infección del trac-to genital superior, y su exposición a este microorganismo, sólo retrospectivamente, está determinada por la detección de anti-cuerpos anti-Chlamydiales. El objetivo de esta revisión es identificar la relación que existe entre la infección por Chlamydia tra-chomatis y el riesgo de subfertilidad como factor de patología tubárica, en cuanto a los aspectos inmunogenéticos. Con res-pecto a los estudios inmunogenéticos, las variaciones genéticas que llevan a cabo
la defensa inmune del huésped son sufi-cientes para el fracaso de dicha defensa ante el agente patógeno. De la misma manera, los factores de virulencia y los ambientales, son factores de riesgo de Subfertilidad. Sin embargo, el factor más importante lo constituyen los factores de variación genética inmunológica del propio hospedero. Se demuestra entonces que la Subfertilidad como factor tubárico, se en-cuentra íntimamente relacionada con las infecciones por Chlamydia trachomatis y la variación genética en la respuesta inmune del huésped.
Introducción Las infecciones de transmisión sexual
(ITS) son una “epidemia oculta”1 dado que su alcance y efecto son reconocidas tanto por el público como por los profesionales de la salud. Es un riesgo muy alto de in-fecciones de transmisión sexual debido a varios factores. Conductualmente, las mu-jeres jóvenes se encuentran en alto riesgo de infecciones de transmisión sexual por-que tienden a tener múltiples compañeros sexuales. Psicológicamente, los adoles-centes corren mayor riesgo de infecciones
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de transmisión sexual debido a la incapaci-dad de conceptualizar las acciones de los efectos a largo plazo y a la baja percepción de vulnerabilidad. Finalmente, las mujeres jóvenes pueden experimentar un riesgo adicional para infecciones de transmisión sexual debido al menor uso de los servi-cios de salud causado por la vergüenza u otras razones.
Chlamydia trachomatis es un patógeno importante de transmisión sexual bacteria-no tanto en los países desarrollados como en los subdesarrollados y es la causa prin-cipal de la infertilidad, embarazo ectópico y enfermedad inflamatoria pélvica (EIP)2, además constituye un aumento de riesgo para la adquisición del Virus de Inmuno-deficiencia Humana. Un aspecto único de una infección del tracto reproductivo por C. trachomatis es la ausencia de síntomas clínicos identificables en la mayoría de las mujeres afectadas. La mayoría de las mu-jeres que son diagnosticadas con infertili-dad debido a daños de trompas de Falo-pio, o que sufren de un embarazo ectópico, nunca tuvieron síntomas de una infección del tracto genital superior, y su exposición a este microorganismo, sólo retrospectiva-mente, está determinada por la detección de anticuerpos anti-Chlamydiales.
Los factores asociados con la evasión de Chlamydia por los mecanismos de de-fensa inmune y la migración desde la parte inferior a la superior del tracto genital fe-menino, siguen siendo incompletamente determinados.
La capacidad para predecir qué muje-res con una infección por C. trachomatis corren el mayor riesgo para la migración del organismo a las trompas de Falopio
sólo se podrá si se determina en qué sitio hay persistencia microbiana que favorezca el desarrollo posterior de la patología tubá-rica, lo que ayudaría en la determinación de los protocolos de tratamiento óptimo que pudiesen diferir entre las mujeres.
El sistema inmunitario innato es la pri-mera línea de defensa contra la invasión microbiana. Previa a la adquisición del anticuerpo específico para el microbio, antígenos específicos y a las respuestas inmunes mediadas por células, los compo-nentes de inmunidad innata reconocen y responden a conservadas estructuras pre-sentes en diferentes microorganismos2. La Lectina fijadora de manosa (MBL) es un componente vital de este sistema de protección anti-microbiano temprano. Me-diante un enlace a residuos de hidratos de carbono, principalmente manosa, Fu-cosa y N-acetilglucosamina, presentes en las superficies de las células microbianas, los microorganismos son etiquetados para opsonización por las células fa*gocíticas. Además, el enlace de MBL (Lectina Aglu-tinante a la Manosa) a microorganismos desencadena la activación de la casca-da del complemento, lo que resulta en la muerte celular, así como en la disposición de sitios adicionales para opsonización. Las deficiencias en los niveles MBL han sido asociadas con el aumento de la sus-ceptibilidad a enfermedades infecciosas3.
Los componentes de antiglicoproteí-na que se encuentran en la superficie de C. trachomatis son ricos en manosa, ga-lactosa, N-acetilglucosamina y Fucosa (Swanson y Kuo, 1991) y son conocidos como ligandos mediadores del apego y la infectividad del agente patógeno (Kuo et al., 1997). En la cultura de la célula HeLa,
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MBL ha demostrado inhibir la infección por todas las cepas Chlamydiales. Como una molécula de reconocimiento de patrón en la defensa del huésped de primera línea, el enlace de MBL a grupos de azúcar de proteínas Chlamydiales en la membrana externa, bloquea el archivo adjunto de organismos a las células del huésped. El efecto inhibidor es mediado por manosa.
El gen humano de MBL (MBL2) se en-cuentra en el cromosoma 10 (q21–24), y polimorfismos funcionales han sido iden-tificados en el exón 1. El codón 54 es el sitio del polimorfismo MBL más común en las poblaciones blancas. El resulta-do de polimorfismos en la producción de una proteína polimérica de MBL inestable que es rápidamente degradada, resulta en concentraciones muy reducidas de MBL en la circulación y en el líquido vagin*l4. El transporte del alelo variante B se ha aso-ciado con infecciones respiratorias repeti-das. La presencia de un genotipo variante, asociada con la reducción de las concen-traciones de MBL, se relaciona con una enfermedad más grave4.
DesarrolloRespuesta inmune normal alas infecciones
Inmunidad innataEl sistema inmunitario innato es un
sistema general, no específico, que es la primera línea de defensa contra los pa-tógenos que son desconocidos para el huésped. Los elementos clave del siste-ma inmune innato son los macrófa*gos, los neutrófilos, las células dendríticas y las cé-lulas asesinas naturales (NK). Varios estu-dios han sugerido que además de las cé-lulas inmunitarias antes mencionadas, las células epiteliales desempeñan un papel
importante en la respuesta inmune tem-prana a las infecciones5.
Tanto las células epiteliales y la circu-lación de células del sistema inmunitario innato, poseen Receptores de Reconoci-miento de Patrón (PRR) enlazados a la superficie celular o intracelulares. Las dos familias más importantes del PRR son la familia de receptor tipo Toll (TLR) y las proteínas de dominio (NOD) de oligomeri-zación de enlace de nucleótido. Los PRR reconocen y enlazan al patógeno con los Patrones Moleculares Asociados, tam-bién conocidos como Patrones Asociados a Microorganismos Patógenos (PAMPs), que son componentes de los organis-mos extraños. El enlace de un PRR a su PAMP desencadena varias reacciones in-tracelulares, incluyendo una cascada de transducción de señal con el Factor Nu-clear (NF)-B como el producto final. NF-B es capaz de enlazar a secuencias especí-ficas de DNA en el núcleo, incrementando así la producción de citocinas proinflama-torias. Algunos PRR, tales como el Cúmu-lo de Diferenciación 14 (CD14), existen en una forma extracelular soluble y actúan como un correceptor. La iniciación de la respuesta inmune innata, a continuación, se produce mediante un enlace de un PRR transmembrana al complejo PAMP–PRR extracelular. Debido a que PRR di-ferentes reconocen PAMPs diferentes, el sistema PRR proporciona una iniciación flexible y compleja de la respuesta inmu-ne innata6.
Cuando un agente patógeno entra en el cuerpo, las células epiteliales son la primera lí-nea de defensa. El PRR epitelial enlaza con el patógeno, y las células epiteliales comienzan a secretar quimioquinas (que atraen células circulantes del sistema inmune innato al sitio
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de la infección) y otras células proinflamato-rias. Cuando las células circulantes del sistema inmune innato llegan en el sitio de la infección, sus PRR enlazan con el patógeno. Subsecuen-temente, los macrófa*gos, los neutrófilos y las células dendríticas ingieren al patógeno por medio de la fa*gocitosis y lo destruyen dentro de la célula. Las células NK destruyen direc-tamente al patógeno por Citólisis. Los macró-fa*gos y las células dendríticas son capaces de expresar componentes patógenos (antígenos) enlazados a proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), también conocido como Antígeno Leucocitario Humano, en su superficie y servir como células presentadoras de antígenos (APC) que puede activar al siste-ma inmune adquirido. Células circulantes del sistema inmunitario innato también producen citocinas proinflamatorias6.
Inmunidad adaptativaEl sistema inmunitario adaptativo es un
sistema específico, que se desarrolla después del primer contacto con un agente patógeno. Construye una memoria contra el patógeno, que es responsable de una rápida respuesta inmune tras la re-infección. El sistema inmune adquirido consta de un brazo humoral (con lin-focitos B, principalmente dirigidas a patógenos extracelulares) y un brazo mediado por células (con linfocitos T, dirigidas principalmente a pa-tógenos intracelulares), los cuales interactúan estrechamente6.
En el brazo humoral, los linfocitos B son activados por APC (células del sistema inmune innato o linfocitos T). Los linfocitos B activados se desarrollan a células plasmáticas y produ-cen anticuerpos [(Inmunoglobulinas (Igs)], que neutralizan al antígeno o, directamente, des-truyen al patógeno. Un complejo de antibody–antigen también puede activar el sistema del complemento. Además, los linfocitos B pueden servir como APC para linfocitos. (6)
En la respuesta humoral mediada por células, los linfocitos T son activados por APC (células del sistema inmune innato o linfocitos B). La mayoría de esos linfocitos son los linfo-citos T (Th). Las células Th producen citocinas proinflamatorias. La subclase Th1 produce In-terleucina (IL) -12 e IFN, que apoyan al sistema mediado por células. La subclase de Th2 pro-duce IL-4, la IL-5, la IL-6 e IL-10, que apoyan a la inmunidad humoral.
Las contribuciones relativas de las dos subclases respectivas de linfocitos Th, deter-minan si la inmunidad mediada por células o la humoral es predominante.
Los linfocitos T citotóxicos (o células ase-sinas CD8+) atacan y destruyen directamente a un patógeno y producen citocinas proinfla-matorias. Las células T de supresión de rebase proporcionan un mecanismo de retroalimenta-ción negativa para proteger al huésped contra una excesiva inmunorespuesta (es decir, hipe-rinflamación)7.
Sistema del complemento El sistema de complemento se compone
de un grupo de más de 20 proteínas. La mayo-ría de ellas está circulando en una forma inac-tiva (precursores). Una vez activado el sistema del complemento, una cascada de reacciones conduce a productos activos finales, en la que mejoran la respuesta inmune o destruyen al patógeno. La activación del sistema del com-plemento puede ser inducida por un complejo de antibody–antigen (vía clásica) o por compo-nentes de la membrana del agente patógeno (vía alternativa)7.
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Curso de la infección por Chlamydia trachomatis: el reconocimiento del agente patógeno.Liquidación de la infección por Chlamydia trachomatisEn la mayoría de las mujeres, se producirá
una respuesta inmunitaria normal a una infec-ción de C. trachomatis, resultando en la limita-ción de la infección. El huésped está expuesto al patógeno durante un corto período, llevando o no al daño tisular. Un elemento clave de una respuesta inmunitaria normal a una infección de C. trachomatis es un adecuado reconoci-miento del patógeno por PRR y en las células epiteliales en el tracto genital y la iniciación de la respuesta inmune.
Receptores Tipo Toll (TLRs)Los TLRs son PRR enlazados a la su-
perficie celular, o intracelulares. Hasta ahora, se han identificado 11 TLRs diferentes. Las PAMPs de todos los TLRs, salvo TLR10, son conocidos. El enlace de un TLR a su PAMP ini-cia la inmunorrespuesta activando la cascada de transducción de señal del NF-B8.
Es plausible que el TLR desempeñe un papel en el mecanismo de defensa de huésped contra infecciones del tracto genital por C. tra-chomatis, porque algunos TLRs son capaces de reconocer PAMPs de C. trachomatis y se expresan en las células epiteliales en el tracto genital del humano. TLR2 es el PRR para el componente peptidoglucano de C. trachoma-tis, y TLR4 es el PRR para los componentes lipopolisacáridos (LPS) y proteínas de choque térmico de C. trachomatis8.
Los TLR2 y TLR4 se expresan en el trac-to genital femenino humano y en la línea de células epiteliales uterinas humanas ECC-1. El TLR2 también es expresado por un clon de murina en una línea de células epiteliales de las Trompas de Falopio. La expresión diferen-
cial a lo largo del tracto genital humano se ha observado para TLR2, principalmente expresa-do en los tubos y el cuello uterino, y para TLR4, principalmente expresado en los tubos y el en-dometrio, y débilmente expresado, o incluso ausente, en el exocervix. Estas diferencias en la expresión pueden estar relacionadas con las diferentes funciones de las distintas partes del tracto genital: protección contra patógenos de transmisión sexual sin perturbar la función de la flora vagin*l comensal (perineal) y la toleran-cia del esperma y la implantación embrionaria4.
El TLR9 reconoce al DNA bacteriano. Has-ta ahora, la expresión de TLR9 no ha sido es-tudiada en el tracto genital femenino, aunque la expresión de TLR9 se ha encontrado en la línea de células epiteliales uterinas humanas ECC-1. Su papel exacto en las infecciones del tracto genital femenino por C. trachomatis que-da por establecerse. Los TLR1, TLR3, TLR5 y TLR6 también están presentes en el tracto ge-nital femenino, pero no reconocen PAMPs de C. trachomatis. Esto sugiere que estos TLRs pueden desempeñar un papel en la defensa del huésped contra infecciones de tracto ge-nital por C. trachomatis o polimicrobial. Los estudios en animales son capaces de propor-cionar información sobre el papel del PRR en infecciones por C. trachomatis que no puede obtenerse por estudios en humanos, aunque los resultados de los estudios en animales no pueden ser traducidos libremente a la situación humana in vivo9.
La tecnología de ratón de nocaut (KO) ofrece la oportunidad para eliminar todos los genes de interés desde el genoma, para com-parar el curso y el resultado de enfermedades infecciosas entre ratones KO y ratones (WT) de tipo salvaje, que poseen el gen de interés. Darvill et al (2003) han diseñado un modelo de ratón de KO para estudiar el papel de TLR2 y TLR4 en el curso y el resultado de una in-
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fección por C. muridarum, que es la variante en el ratón de C. trachomatis. Los ratones WT con genes normales de TLR2 y TLR4 sirvieron como controles Darvill et al (2003). La produc-ción de citoquinas in vitro de los macrófa*gos fue regulada desde abajo, pero no totalmen-te inhibidas, en los macrófa*gos derivados de ratones KO TLR2, considerando que fue supra-regular en los macrófa*gos derivado de ratones KO TLR4. La resolución in vivo de una infección de C. muridarum fue igualmente efi-ciente en los ratones KO y WT, indicando que los mecanismos inmunes restantes o compensato-rios parecen conducir a distancia suficiente. Nota-blemente, ratones KO TLR2 desarrollaron menos patología tubárica en comparación con los ratones WT, a pesar de una producción de citoquinas re-gulados desde abajo. Estos hallazgos sugieren que las variaciones genéticas del TLR2 proporcionan una respuesta inmune equilibrada que conducen a la eliminación eficiente, en lugar de hipo o hiper-inflamación y servir como protección contra daños en los tejidos.
Proteínas NODLas proteínas NOD son PRR intracelular.
La familia de proteínas NOD contiene al me-nos 25 proteínas, incluyendo NOD1 y NOD2. NOD1 y NOD2 se conocen también como do-minio de reclutamiento de caspasa 4 (CARD4) y CARD15, respectivamente. Postulaciones son capaces de reconocer PAMPs intracito-plasmáticas bacterianas, tales como los LPS y peptidoglicano. El enlace de un NOD a su PAMP activa la cascada de transducción de señal de NF-�B, que inicia la respuesta inmu-�B, que inicia la respuesta inmu-B, que inicia la respuesta inmu-ne. Debido a que C. trachomatis es un patóge-no intracelular que contiene LPS y peptidogli-cano, ha sugerido un papel de postulaciones de reconocimiento intracelular de C. trachoma-tis. Esto es apoyado por los resultados de tres estudios recientes (Derbigny et al., 2005; Opitz et al., 2005; welter-Stahl et al., 2006). Otra es-pecie de Chlamydia, C. pneumoniae, se ha de-
mostrado para inducir una respuesta inmune pro-inflamatoria mediada por NOD in vitro de células endoteliales. C. trachomatis produce, al menos, el motivo de proteoglicano rudimenta-rio reconocido por NOD1. El tercer estudio ha demostrado que NOD1 y NOD2 se expresan en una línea de células epiteliales de clonado de tifus murina de las trompas de Falopio.
Aspectos clínicos de la eliminación de Chlamydia trachomatisHasta el 96% de las infecciones por C. tra-
chomatis, en mujeres, son asintomáticas y, por lo tanto, no son reconocidas y ni tratadas. Una respuesta inmunitaria normal (en lugar de tra-tamiento antibiótico) es esencial para limitar el agente patógeno y proteger a las mujeres del ascenso de la infección al tracto genital supe-rior y/o la transmisión a alguna pareja sexual.
Estudios sobre el curso natural de infec-ciones no tratadas por C. trachomatis del tracto genital en las tasas de eliminación espontánea van del 30% de las mujeres en las primeras semanas a meses, en el 50% en 1 año, el 80% en dos años y hasta el 94% en 4 años. Aunque estos estudios indican que más de las mujeres infectadas parecen tener una adecua-da respuesta inmune local, un subconjunto de las mujeres infectadas tendrá una infección de larga duración por C. trachomatis y, por lo tanto, un mayor riesgo de secuelas finales10. Los estudios mencionados de eliminación es-pontánea de las infecciones del tracto genital inferior por C. trachomatis pueden subestimar el porcentaje de mujeres en riesgo de compli-caciones, porque la distancia desde el tracto genital inferior no significa necesariamente que la infección no haya ascendido al tracto genital superior.
Dada una prevalencia en todo el mundo de los 50 millones de nuevas infecciones por C. trachomatis en mujeres cada año, un grupo
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clínicamente significativo de las mujeres infec-tadas puede estar en riesgo de secuelas10.
Persistencia de una infección por C. trachomatisEn algunas mujeres, una infección por C.
trachomatis no se elimina adecuadamente, y puede resultar en una infección persistente. No hay ninguna definición generalmente acep-tada de persistencia. Desde un punto de vista clínico, la persistencia implica exposición del huésped al patógeno durante un período pro-longado, aumentando el riesgo de ascenso al tracto genital, daño a los tejidos endosalpin-geal y Subfertilidad como factor tubárico. Sin embargo, no existe un consenso sobre la du-ración de este período. Desde un punto de vis-ta científico, la persistencia se supone que se caracteriza por una inmunorrespuesta de baja graduación crónica o la presencia de partículas aberrantes de C. trachomatis11.
El curso de una infección de C. tracho-matis (es decir, si la infección se eliminará o persistirá) puede determinarse por factores de virulencia del patógeno, factores ambientales o factores inmunológicos de hospedero.
Factores de virulencia del agente patógenoVarios estudios han evaluado si serovars
diferentes están asociados con las diferencias en el curso clínico de infecciones por C. tracho-matis, es decir, sintomáticas frente a la infec-ción asintomática menor frente a la infección del tracto genital superior y el juego frente a la persistencia. Los serovars D, E y F se cuen-tan para la mayoría de las infecciones por C. trachomatis. Dos estudios informaron una re-lación significativa entre serovars y síntomas: serotipo F y el serotipo de lesscommon K se asociaron con un curso sintomático, mientras que el serotipo Ia se encontró sólo en mujeres asintomáticas11.
En los pacientes asintomáticos sin trata-miento, el aclaramiento espontáneo del cue-llo uterino ocurrió más a menudo en mujeres infectadas con los serovars comunes, F y G, considerando que las infecciones persistentes por C. trachomatis se observaron con más fre-cuencia entre serovars D y E, y los serovars menos comunes B, H, I, J y K. Curiosamente, a pesar del tratamiento con antibióticos, los se-rovars H, I y J pudieron persistir durante 2 o 3 años en el tracto genital inferior de las mujeres. En un modelo de ratón, la duración de la infec-ción de tracto genital inferior fue más larga con serovars D y E, y el ascenso para el tracto ge-nital superior ocurrió más a menudo en ratones infectados con el serotipo D, en comparación con ratones infectados con el serotipo H11.
Estudios sobre la asociación entre diferen-tes serovars de C. trachomatis, curso clínico y el resultado de la enfermedad, son relevantes no sólo en el campo de fertilidad sino también en el campo de la oncología. Ya se ha demos-trado que las infecciones cervicales de C. tra-chomatis están asociadas con Cáncer Cervical incrementando el riesgo de la persistencia de los tipos de alto riesgo de los Virus del Papilo-ma Humano (VPH) oncogénico10.
Estudios de serotipo han revelado que la exposición a ciertos serovars únicos de C. tra-chomatis (G, I y D) o a múltiples serovars de C. trachomatis está asociada con el desarrollo de carcinoma de células escamosas del cuello del útero10.
En resumen, estudios sobre la asociación entre la virulencia de los serovars más comu-nes y el curso de las infecciones por C. tracho-matis no han resultado consistentes y clínica-mente aplicables. Una hipótesis que se está investigando es que las variaciones genéticas en la zona de plasticidad (es decir, una región de virulencia en el genoma bacteriano) pueden
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tomarse en cuenta para el intra-serotipo o colar las diferencias en el curso y el resultado de las infecciones por C. trachomatis.
Factores ambientales Se ha descrito que C trachomatis incremen-
ta el riesgo de patología tubárica después de la enfermedad inflamatoria pélvica (EIP), la cual, depende del número de episodios y la gravedad de la enfermedad. En un estudio de seguimiento en mujeres con Enfermedad Pélvica Inflamatoria Moderada (PID), laparoscópicamente diagnosti-cadas entre 1960 y 1984, se verificó que la rela-ción entre el riesgo de presentar Factor Tubárico de Subfertilidad (Infertilidad) y el padecimiento de Enfermedad Pélvica Inflamatoria Moderada es del 10%, aproximadamente, después de cursar con un episodio de PID, del 20% después de dos episodios, y del 40% después de tres episodios.
C. trachomatis representó el 40% de todos los PID en este estudio, aunque cabe señalar que las pruebas de rutina para C. trachomatis se introdujeron en clínica sólo en 1977 y, por lo tanto, no se aplicó en todos los casos de PID. La incidencia del Factor Tubárico de Subfer-tilidad ha aumentado significativamente con la severidad de PID en laparoscopía y fue de 0,6% después de un episodio leve, el 6% des-pués de un episodio moderadamente severo y el 21% después de un episodio grave de PID. Un estudio de seguimiento (más de 13 000 par-ticipantes) ha evaluado el riesgo de Subfertili-dad tras una prueba positiva de C. trachomatis en muestras obtenidas desde el cuello uterino o de la uretra. Las tasas de natalidad y tiempo de nacimiento eran comparables entre las mu-jeres estudiadas positivas y negativas4.
Cabe señalar que casi todos los casos po-sitivos recibieron tratamiento con antibióticos. Por lo tanto, el riesgo de Subfertilidad después de las infecciones del tracto genital inferior no tratadas de C. trachomatis se asume que es
mayor. Aunque no existen datos precisos, se sugiere que la presencia de varios microorga-nismos en el tracto genital aumenta el riesgo de patología tubárica.
Factores inmunes del huéspedPorque en este momento ni factores de
virulencia del agente patógeno ni factores am-bientales parecen desempeñar un papel im-portante en la diferencia del curso clínico de infecciones por C. trachomatis, los factores inmunológicos del huésped son considerados como los determinantes más importantes de la variabilidad entre pacientes en el curso y el resultado12.
Estudios immunogenéticos evalúan la fun-ción de las variaciones genéticas en los genes del huésped de origen inmunológico importan-te en el curso y el resultado de enfermedades infecciosas. Entre estas variaciones genéticas se encuentran los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), en los cuales, un nucleóti-do ha sido sustituido, insertado o eliminado, y las variaciones en el número de secuencias de DNA repetitivas (se repite el número variable de tándem). Llevar a cabo una variación ge-nética puede tener consecuencias biológicas, directas o indirectas. Posibles consecuencias biológicas directas de llevar a una variación ge-nética son la traducción de una proteína abe-rrante o un up or down-regulation de la traduc-ción de una proteína normal. Si una variación genética no es funcional, es decir, que no cam-bia la función del gen estudiado, puede tener consecuencias biológicas indirectas cuando se hereda junto con otro, a veces no identificado, un gen funcional cercano.
Durante los últimos años, estudios immu-nogenéticos disponen de más información so-bre la variabilidad, entre pacientes, del curso y el resultado de enfermedades infecciosas. Va-rios estudios han encontrado una asociación
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entre el transporte de las variaciones genéticas y enfermedades infecciosas, tales como la he-patitis, enfermedades inflamatorias intestina-les, infecciones meningocócicas y Ureoplasma de infecciones inferiores del tracto genital. Con respecto a las infecciones oculares por C. tra-chomatis, se observó una predisposición gené-tica del 40% en un estudio de doble ciego en Gambia, apoyando la pertinencia de la genéti-ca en infecciones por C. trachomatis.
Como hemos comentado anteriormente, una respuesta inmunitaria normal a una infec-ción por C. trachomatis se basa en un adecua-do reconocimiento del agente patógeno, por mencionar algunos, TLRs y postulaciones de las células epiteliales en el tracto genital.
Variaciones en los genes del TLREs probable que los TLR2, TLR4 y TLR9
desempeñan un papel en el reconocimiento de C. trachomatis en el tracto genital, porque son capaces de reconocer PAMPs de C. trachoma-tis y porque se expresan en el tracto genital femenino humano. Se supone que las variacio-nes genéticas en genes TLR pueden resultar en la densidad de receptores aberrantes o en las células o en receptores disfuncionales, lle-vando a un reconocimiento insuficiente de C. trachomatis y un mayor riesgo de persistencia. Sin embargo, sólo unos pocos estudios en se-res humanos han probado esta hipótesis. Con respecto al TLR4, se sabe que sólo el transpor-te hom*ocigoto del TLR4 +896 A > G (también denominados Asp299Gly) y Thr399Ile, Poli-morfismos de un Solo Nucleótico (SNPs) afec-tan a la función de receptor de LPS, conside-rando que el transporte heterocigoto no tiene ningún efecto sobre la función de receptor de LPS. Debido a que casi todas los tipos comu-nes de TLR4 +896 A > G SNP no son hetero-cigotos, no se ha encontrado ninguna asocia-ción significativa entre este SNP y patología de trompas uterinas asociados con C. trachomatis
en una cohorte de mujeres subfértiles. En una cohorte de mayor tamaño, los mismos resulta-dos se encontraron para TLR4 +896 A > G, así como para TLR9 –1237 T > C y TLR9 +2848 G > A, aunque se observó una tendencia ha-cia un mayor riesgo de patología tubárica entre portadores de estos SNPs. También para la variación -260 C >T en el gen CD14, el corre-ceptor de detección LPS- TLR4, se encontró que no hay participación en el desarrollo de patología de trompas uterinas asociados a C. trachomatis13.
Variaciones en los genes NOD No se ha establecido el papel exacto de
las proteínas NOD en el reconocimiento intra-celular de C. trachomatis en el tracto genital, aunque varios estudios sugieren que las pos-tulaciones están involucradas en la respuesta inmune a infecciones de tracto genital por C. trachomatis. Si esta asociación pudiera ser confirmada, las variaciones genéticas de NOD pueden ser factores de riesgo de reconoci-miento insuficiente y la persistencia en las in-fecciones por C. trachomatis. El NOD1 también es un receptor citosólico ubicuo de peptidogli-cano de bacterias Gram-negativas, y estudios recientes han sugerido que C. trachomatis y C. muridarum producen menos el proteogli-cano rudimentario reconocido por NOD1. Sin embargo, la deficiencia de NOD1 no tiene nin-gún efecto sobre la duración de la infección, la intensidad de la secreción de citocinas o el alcance de la patología en los ratones infec-tados por vía vagin*l, en comparación con controles WT (welter-Stahl et al., 2006). Así, la clamidia puede no producir suficientes pep-tidoglicanos para estimular a los itinerarios de NOD1-dependiente eficientemente en anima-les infectados, u otros receptores del sistema inmune innato pueden compensar la ausencia de NOD1 durante la infección por Chlamydia in vivo como ha sido demostrado por Netea et al (2005). Los estudios mencionados fomentan la
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investigación de postulaciones al desempeñar un papel como PRR para C. trachomatis y, si es así, las variaciones genéticas aumentan el riesgo de una inmunorrespuesta aberrante y de persistencia14.
Observaciones concluyentes sobre inmunogenéticaEl transporte de una única variación en un
gen único del huésped no conduce necesa-riamente a secuelas finales de enfermedades infecciosas, especialmente en el caso de una infección poligénica multivariante, tales como C. trachomatis. El sistema inmunológico es un sistema complejo y flexible, y proporcionará ru-tas compensatorias, en cierta medida, vías al-ternativas para desencadenar la respuesta in-mune. Por ejemplo, la obstrucción de la vía de NOD1 puede ser parcialmente superada por TLRs funcionales (Netea et al.), y no sólo PRR, sino también el sistema del complemento está implicado en el reconocimiento del patógeno. Además, el transporte heterocigoto de algunas variaciones genéticas no puede tener un gran efecto sobre la función del gen (Erridge et al., 2003). También lo es la hipótesis de que el ries-go de secuelas finales aumenta con el número de las variaciones genéticas, como variaciones NOD encontradas en la enfermedad de Cro-hn (Hugot et al., 2001) y las variaciones de la TLR en infecciones meningocócicas (Smirnova et al., 2003). Se ha estudiado si llevar a cabo múltiples variaciones genéticas en cuatro ge-nes PRR desempeña un papel en el desarrollo de patología de trompas uterinas asociada a C. trachomatis, en los que resultó un mayor ries-go de patología tubárica en portadores de, al menos, dos de las variaciones genéticas (73%) en comparación con los portadores de menos de dos variaciones (33%). Es tentador suge-rir que la realización de múltiples variaciones genéticas, en lugar de una variación genética única, es un factor determinante del riesgo de secuelas finales tales como patología tubárica después de una infección por C. trachomatis.
En general, el principal objetivo de los es-tudios immunogenéticos es proporcionar más información en la inmunopatogénesis de en-fermedades infecciosas. Con respecto a las infecciones del tracto genital femenino por C. trachomatis, sigue siendo el papel exacto del PRR y sus variaciones genéticas para ser elu-cidado.
La capacidad de C. trachomatis para in-vadir y multiplicarse dentro de las células del huésped es esencial para la patogénesis, pero los mecanismos precisos subyacentes en el proceso de la enfermedad siguen siendo des-conocidos. Un patógeno intracelular obligado, C. trachomatis, sufre morfológica transición entre un cuerpo elemental (EB), que es la for-ma pequeña, metabólicamente inactiva, infec-ciosa, y un cuerpo reticulado (RB), que es la forma de grande, metabólicamente activa pero no infecciosa. Por lo tanto, el crecimiento de C. trachomatis puede ser dividido en fases que se caracterizan por perfiles de expresión del gen específico: etapa temprana (EB-a-RB diferen-ciación), etapa media (RB crecimiento y divi-sión) y la etapa tardía (RB-a-EB diferenciación y preparación para un ciclo de infección poste-rior). Dilucidar los mecanismos por los cuales está reglamentada la etapa específica de la ex-presión génica es fundamental para entender el parasitismo intracelular de C. trachomatis.
La transcripción es el primer paso en la expresión génica y un punto clave de la regula-ción. La RNA polimerasa (RNAP) bacteriana se compone de una enzima de núcleo (a2bb9v) y un factor S que confiere a la enzima la habili-dad para dirigir la transcripción de promotores específicos15
La RNAP en C. trachomatis se asemeja a otras RNAPs bacterianas, excepto porque que carece de una subunidad V identificable. El ge-noma de C. trachomatis codifica tres factores de
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S: el factor principal de S (s66) y dos factores S alternativos (s54 y s28); s66 tanto s28 son miem-bros de la llamada familia s70 (el factor principal de s en Escherichia coli), que incluye a la prepon-derancia de los factores S bacterianos. Todos los factores primarios S comparten cuatro regiones de secuencia conservadas (regiones 1-4), mien-tras que las regiones 2 y 4 se conservan entre todos los factores de S alternativos en la familia de s70. Regiones de 2 y 4 de S contienen domi-nios de ADN que reconocen los elementos 10 y 35 promotores, respectivamente. Además, las re-giones 2 y 4 contienen factores determinantes de enlace de núcleo que median la interacción con el dominio de bobinas enrolladas de la subunidad de b9 (b9cc) y el dominio de colgajo flexible de la subunidad de b (b-colgajo), respectivamente15.
La interacción entre la región de s2 y la b9cc es esencial para la formación de la RNAP. Es considerable que la interacción entre la región de s4 y b-colgajo se requiere para la posición correcta de la región s4 con respecto a la re-gión de s2, permitiendo que las regiones de s2 y 4 hagan contacto simultáneo con los elemen-tos promotores 10 y 3515.
Así como servir como un punto de ancla-je para la región de s4 durante el inicio de la transcripción, el b-colgajo ayuda a delinear el canal de salida de RNA; por lo tanto, duran-te la transcripción, la elongación del RNA na-ciente se desprende por debajo de la solapa-b. En consecuencia, el b-colgajo puede influir en una pausa de la transcripción y terminación mediante la interacción con el RNA naciente. Como el punto focal de eventos importantes durante todas las etapas del ciclo de la trans-cripción, el b-colgajo es un objetivo plausible para la reglamentación de los factores que in-fluyen en la transcripción en etapa de uno u otro15.
Hipotetizando, reguladores globales de la transcripción que desempeñan un papel im-
portante en el ciclo de desarrollo de C. tracho-matis, buscaron identificar proteínas de C. tra-chomatis que interactúan con RNAP, mediante el colgajo de b como el de cebo. Se identificó CT663, como un componente hipotético de la maquinaria de secreción de tipo III, que inte-ractúa con los b-colgajo y región 4 de s66.
Aspectos clínicos de la persistenciaSi una infección cervical por C. trachomatis no
se erradica de forma adecuada, la infección puede ascender desde la parte inferior del tracto genital al superior o puede ser transmitida a un compañero sexual. El ascenso al endometrio, Trompas de Fa-lopio y pelvis puede resultar en una PID y un au-mento del riesgo de factor tubário como causa de subfertilidad. Se han encontrado pruebas histológi-cas de la endometritis en el 30-40% de las mujeres con cervicitis (Paavonen et al., 1985a; Wiesenfeld et al., 2002) y en el 70% de las mujeres con sospecho-sa PID (Paavonen et al., 1985b). El microorganismo sí ha sido aislado desde el endometrio en la tercera parte de las mujeres con una cervicitis por C. tracho-matis o uretritis (Jones et al., 1986). La Salpingitis se ha demostrado en el 10% de las mujeres con en-dometritis (Cates y Wasserheit, 1991). La Patología tubárica en un 20-25% de los casos de Subfertilidad en los países desarrollados (Collins et al., 1995; Co-llins y Van Steirteghem, 2004) y hasta un 80% en los países en desarrollo (Collet et al., 1988).
La patogénesis de la patología de trompas ute-rinas asociada a C. trachomatis no es aún plenamen-te entendida. Son dos los mecanismos que asumen las responsabilidad del desarrollo de daños tubári-cos después de una infección persistente por C. tra-chomatis. El primer mecanismo y, probablemente, el más importante es el causado por una infección persistente, causando una baja respuesta inmune crónica, que ataca y destruye a las células del hos-pedero (LaVerda et al., 1999). En segundo lugar, C. trachomatis sí puede dañar las células epiteliales de las trompas del huésped cuando ha terminado su ciclo de replicación y los órganos elementales son
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liberados por Citólisis de la célula huésped. El me-canismo de este último no parece desempeñar un papel importante en infecciones persistentes, debido a que la persistencia se caracteriza por la reducción de replicación del patógeno latente (AbdelRahman y Belland, 2005; Mpiga y Ravaoarinoro, 2006). Las partículas de Chlamydia aberrantes han sido identifi-cadas en el tracto genital, considerando que, previa-mente, estas formas aberrantes sólo se visualizan en cultivo celular bajo condiciones especiales. Se nece-sitan más estudios para aclarar la inmunopatogéne-sis precisa de las infecciones por C. trachomatis13.
La hipótesis de que la persistencia y la inflama-ción de bajo grado, están asociados con patología tubárica es, actualmente, un objeto de investigación.
Debido a que la mayoría de las infecciones por C. trachomatis permanecen asintomáticas, la histo-ria de un paciente, generalmente, no será útil para evaluar el riesgo de una infección anterior por C. trachomatis. Existen varios métodos de prueba para evaluar este riesgo. El estándar de referencia para el diagnóstico de patología de trompas en mujeres subfértiles es la laparoscopía con pruebas tubári-cas, por el cual pueden evaluarse la permeabi-lidad tubárica y la presencia de adherencias peri-anexal. Sin embargo, una laparoscopía tiene varias desventajas. En primer lugar, es un procedimiento invasivo y costoso, que requie-re de anestesia general. El funcionamiento de instalaciones puede no estar fácilmente dispo-nible en cada clínica. Además, alberga un 1,5% de riesgo de complicaciones quirúrgicas (por ejemplo, sangrado e infección). Debido a es-tas desventajas, la laparoscopía como prueba tubárica es inadecuada para aplicarse como un procedimiento de detección en mujeres subfér-tiles a gran escala.
Dos métodos de detección utilizados con frecuencia para evaluar el riesgo de patología tubárica son histerosalpingografía (HSG) y las pruebas serológicas.
Histerosalpingografía (HSG)En la actualidad, se utilizan varios méto-
dos para evaluar la permeabilidad tubárica en mujeres subfértiles, por ejemplo, HSG, histe-rosalpingo (mediante contraste), sonografía e hidrolaparoscopía transvagin*l, de los cuales la HSG se utiliza más ampliamente y ha sido evaluada más extensamente. En comparación con la laparoscopía como pruebas tubáricas, la HSG es menos costosa, pero también menos precisa en el diagnóstico de patología tubárica. La HSG tiene una sensibilidad de 58% y una especificidad del 77% para diagnosticar ano-malías tuboperitoneales en comparación con la laparoscopía16.
Un metanálisis se ha realizado para deter-minar la exactitud de la HSG en el diagnóstico de la permeabilidad tubárica (Swart et al., 1995). En comparación con la laparoscopía como pruebas tubáricas, la HSG tiene una sensibili-dad de 65% y una especificidad del 85% para el diagnóstico de permeabilidad tubárica, consi-derando que la HSG es poco confiable para el diagnóstico peri-anexal de adhesiones. La baja sensibilidad de HSG puede ser causa por adhe-rencias peri-anexales no visualizadas durante el procedimiento en sí mismo o en la radiografía abdominal después de 24 horas o de interpreta-ción incorrecta de los resultados de la HSG. La especificidad de la HSG es mayor, pero todavía el 20 % de las mujeres sin patología tubárica en laparoscopía tienen los hallazgos anormales de HSG. Estos resultados falsos positivos de HSG pueden ser debido a espasmos tubáricos, presión de llenado tubárico, alta viscosidad del medio de contraste utilizado o el fracaso de la técnica16.
Otra desventaja de HSG es el riesgo de in-fección, que se da hasta en un 10% de pacien-tes con patología tubárica. Además, la HSG es considerada por los pacientes como una prueba dolorosa.
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Porque la HSG tiene un valor predictivo li-mitado para la enfermedad tubárica y tiene un riesgo de morbilidad febril, se preguntó si la HSG es la mejor prueba en pacientes de alto riesgo de detección. Debido a las desventajas tanto de la laparoscopía como de la HSG, los médicos han intentado encontrar una prueba barata y no invasiva, lo que podría discernir con precisión de alto riesgo de los pacientes de bajo riesgo de subfertilidad como factor tubári-co. Para ello, se han desarrollado pruebas de detección serológica.
Pruebas de anticuerpos para Chlamydia trachomatisLa asociación entre anticuerpos IgG de C.
trachomatis en el suero y patología tubárica ha sido notable; pruebas de suero de anticuerpos IgG de Chlamydia (CAT) han sido introducidas como una prueba de detección para patología tubárica en el desarrollo de infertilidad. Después de infecciones consecutivas por C. trachomatis, que afectan principalmente a los adolescentes, puede pasar una década o más hasta que las mujeres presenten subfertilidad. Anticuerpos IgG de suero son conocidos por permanecer detectables por muchos años, incluso después del tratamiento con antibióticos17. Por lo tanto, CAT son considerados una herramienta útil en mujeres subfértiles para reflejar una infección anterior por C. trachomatis que principalmente se produjo hace más de una década. Los cos-tos de la Convención son bajos y el malestar de los pacientes es insignificante. El valor predic-tivo negativo (NPV) de la Convención en muje-res subfértiles es 85–90% (Mouton et al., 2002; Veenemans y van der Linden, 2002; Akande et al., 2003; tierra et al., 2003; Logan et al., 2003), aunque se han reportado NPVs alrededor del 75% (Eggert - Kruse et al., 1997; Tiitinen et al., en prensa). Debido al alto NPV, la presencia de patología tubárica en pacientes con CAT negati-vos es improbable.
El valor positivo predictivo (PPV) de la Con-vención en mujeres subfértiles es menor que el valor actual neto y oscila entre 30 y 65% (Eggert-Kruse et al., 1997; Mouton et al., 2002; Veene-mans y van der Linden, 2002; Akande et al., 2003; tierra et al., 2003; Logan et al., 2003). Los resul-tados que se informaron sobre la precisión del diagnóstico de la Convención son heterogéneos debido a diferencias en las pruebas de CAT, nive-les de umbral para una prueba positiva, la norma de referencia y la definición de la patología tubári-ca utilizada (tierra et al., 1998; tierra et al., 2003). Sin embargo, la principal limitación de la Conven-ción es el número de resultados falsos positivos, CAT positiva, es decir, en ausencia de patología tubárica, como se refleja en el PPV bajo. Una pre-ocupación importante de esta alta tasa de falsos positivos es que la laparoscopía se llevará cabo en las mujeres sin patología tubárica17.
La reactividad cruzada no deseada con an-ticuerpos IgG de alta prevalencia de C. pneu-moniae se ha sugerido para dar cuenta de los resultados de la prueba de falsos positivos en algunas pruebas de CAT (Gijsen et al., 2001; tierra et al., 2003). Probablemente una causa más importante de resultados de CAT de falsos positivos es que un positivo CAT es un marca-dor de una infección anterior por C. trachoma-tis, pero que no refleja el curso de la infección y ni el grado de daño tubárico. Por lo tanto, CAT no es útil en discriminar entre la eliminación y la persistencia de una infección de C. tracho-matis, tomando en cuenta que la persistencia es un importante factor de riesgo para la pan-talla de patología tubárica para las infecciones persistentes por C. trachomatis, el valor de marcadores serológicos de la persistencia en la identificación de las mujeres subfértiles en alto riesgo de la enfermedad tubárica ha sido evaluado en los últimos años17.
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Perspectivas futurasMás estudios immunogenéticos pueden
proporcionar más información sobre la inmuno-patogénesis de infecciones por C. trachomatis del tracto genital femenino en general y en el papel del PRR y sus variaciones genéticas en particular. Debido a la esperada baja prevalen-cia de mujeres subfértiles que han contraído una infección por C. trachomatis han tenido la evaluación de la función tubárica que llevan una única o múltiples variaciones genéticas, los análisis immunogenéticos no se esperan que sean clínicamente pertinentes como méto-dos para la detección de factor tubárico como subfertilidad. Es más probable que los marca-dores de suero de la persistencia del microor-ganismo se agregara a la prueba de CAT en el trabajo de fertilidad, porque no existe un méto-do no invasivo para obtener muestras del tracto genital superior para la detección persistente de C. trachomatis mediante técnicas de amplifi-cación de ácidos nucléicos.
El papel de IgG chsp60 es un marcador adicional de inflamación crónica. Desde un punto de vista teórico, el objetivo de la inves-tigación de fertilidad sería tener un método de cribaje (screening) disponible con el 100% de precisión en la sentencia y descartar a C. tra-chomatis asociada a patología tubárica. Este último método de detección no está disponible.
Hasta ahora, muchos estudios han medi-do anticuerpos en el suero, que son productos de la respuesta inmune humoral, para estimar el riesgo de una infección anterior de C. tra-chomatis. Sin embargo, la eliminación de pa-tógenos intracelulares, como C. trachomatis, se sabe que dependen también de la respues-ta Th1 del brazo mediada por células (Bailey et al., 1995; Holanda et al., 1996; Hawkins et al., 2002). Un reciente estudio ha evaluado el papel de la medición de la inmunorrespuesta mediada por células en predecir el riesgo de
factor tubárico como causa de subfertilidad y ha demostrado que una respuesta de linfocitos in vitro a C. trachomatis, significativamente, se ha detectado con más frecuencia en mujeres con factor tubárico de subfertilidad en compa-ración con controles subfértiles (Tiitinen et al., 2006). En la predicción de patología tubárica, agregar marcadores del sistema inmunitario mediado por células a pruebas de anticuerpos, mejora el valor de medición de marcadores de la respuesta humoral (Tiitinen et al., 2006). Si estudios adicionales pueden confirmar estos hallazgos y probar métodos para evaluar la inmunorrespuesta mediada por células, dispo-nibles comercialmente, medir esta inmunorres-puesta podrá aplicarse en el desarrollo de fer-tilidad como un método de cribaje (screening) para el factor tubárico de subfertilidad.
ConclusiónEstá claro que la mayoría de las infeccio-
nes por Chlamydia trachomatis en mujeres, son asintomáticas, pero pueden dar lugar a Enfermedad Pélvica Inflamatoria (EPI) y a In-fertilidad Tubárica. Por esta razón decidí tomar en cuenta los aspectos inmunogenéticos, toda vez que son los determinantes más importan-tes de la variabilidad en el curso clínico de la enfermedad. Los estudios inmunogenéticos evalúan el papel de las variaciones genéticas en los genes de la defensa de huésped, de ori-gen inmunológico importante, como factores determinantes de la susceptibilidad, evolución y consecuencias de las infecciones genitales por Chlamydia sp, se necesitan estudios para proporcionar una visión más completa de los mecanismos fisiopatológicos que conllevan al daño tubárico uterino definitivo. Este tipo de in-vestigación podría contribuir a un enfoque más individualizado en el estudio de estas infeccio-nes.
En esta revisión se aclara la elevada pre-valencia de anticuerpos IgG de C. trachomatis
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en la población infértil, en comparación con la población fértil. Las infecciones genitales por Chlamydia trachomatis en mujeres, ge-neralmente permanecen asintomáticas. Por lo tanto, una respuesta inmunitaria normal, en lugar del tratamiento con antibióticos, es esencial para eliminar al agente patógeno. En la mayoría de las mujeres infectadas por Chlamydia trachomatis, la respuesta inmune adecuada eliminará al patógeno. Sin embar-go, esta respuesta no siempre es adecuada o suficiente. En algunas mujeres, las infec-ciones por este agente patógeno serán per-sistentes y tenderán a ascender a través del tracto genital superior, de esta manera, au-mentará el riesgo de las secuelas de subfer-tilidad como factor tubárico. Como ya lo mencioné anteriormente, PRR, TLR y NOD, desempeñan un papel muy importante en el reconocimiento de Chlamydia trachomatis e inician la respuesta inmune. Los factores de virulencia del agente patógeno y los factores
ambientales constituyen factores de riesgo de subfertilidad como patología tubárica, sin em-bargo, el papel más importante como factor de riesgo está determinado por los factores inmunes del propio huésped. Tan solo una va-riación genética de los genes de TLR y NOD, es suficiente para la afección del receptor, con la consiguiente ineficacia de reconocimiento de Chlamydia trachomatis, una respuesta inmune inadecuada y, posteriormente, una mayor ries-go de persistencia de la infección, lo que lleva-rá a la aparición de las secuelas de subfertili-dad como patología tubárica. Por esta razón, los estudios inmunogenéticos contribuyen a un enfoque más individualizado en el manejo de las infecciones genitales cuyo agente causal es Chlamydia trachomatis. Y para finalizar, queda claro que la infección por dicho agente etiológi-co constituye un factor de riesgo de patología tubárica que puede desencadenar la aparición de Subfertilidad/Infertilidad en pacientes infec-tadas por Chlamydia trachomatis.
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